Spanische Forscher machen einen weiteren Schritt, um das Geheimnis des Autismus zu entschlüsseln

Die in Nature veröffentlichte Studie erläutert, wie der Verlust von acht Aminosäuren aus Hunderten in einem Protein einen so “erheblichen Effekt” auf die Neuroentwicklung haben kann und neue Ansätze für die Entwicklung zielgerichteter Therapien gegen die Störung aufzeigt, von der weltweit eines von 100 Kindern betroffen ist.

Autismus betrifft laut Weltgesundheitsorganisation eines von 100 Kindern weltweit und bleibt wissenschaftlich ein Mysterium. Nur 20% der Fälle sind genetischen Mutationen zuzuordnen; bei dem Rest, dem sogenannten idiopathischen Autismus, sind noch viele Fragen offen. Eine vom Institute for Research in Biomedicine (IRB) in Barcelona geleitete Studie, die am Mittwoch in “Nature” veröffentlicht wurde, hat Fortschritte bei der Beantwortung dieser Fragen erzielt.

Bereits 2018 identifizierten Wissenschaftler ein verändertes Protein, CPEB4, im Gehirn von Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung ohne genetische Ursache. Sie entdeckten, dass dieses Protein ein kleines, aber spezifisches Segment von Neuronen, ein Mikroexon, verloren hatte. Sechs Jahre später erläutern die Forschungen des Biochemikers Raúl Méndez und des Biophysikers Xavier Salvatella, wie minimale Modifikationen in diesem Protein – konkret der Verlust von acht Aminosäuren unter hunderten – einen entscheidenden Einfluss auf die neuronale Entwicklung nehmen können. Autismus-Spektrum-Störungen manifestieren sich durch Schwierigkeiten in der sozialen Interaktion und durch ungewöhnliche Verhaltensweisen.

“Wir konnten nicht nachvollziehen, warum der Verlust dieser acht Aminosäuren, die scheinbar unbedeutend sind, solch eine starke Wirkung zeigte”, erklärt Méndez, Leiter des Labors für translationale Kontrolle und Differenzierung im Zellzyklus am IRB Barcelona, gegenüber dem Science Media Centre Spanien. Die Forscher entdeckten eine unstrukturierte Region im Protein, was laut Salvatella “eine Herausforderung” darstellte, um die Vorgänge zu verstehen.

In-vitro-Beobachtungen haben schließlich gezeigt, dass der Verlust von Aminosäuren bewirkt, dass sich kleine Tröpfchen zu festeren Strukturen formen. Dadurch werden sie weniger dynamisch und verhindern die Freisetzung von Schlüsselanweisungen, die für die Funktion von Neuronen notwendig sind. “Die fehlende Dynamik führt dazu, dass die in diesen Kondensaten enthaltenen mRNAs nicht freigesetzt werden, wenn Neuronen aktiviert werden, was eine Verringerung der Produktion von Proteinen nach sich zieht, die für ihre Entwicklung und Funktion wesentlich sind”, erklärt das IRB Barcelona in einer Pressemitteilung.

Auf dem Weg zu einer “therapeutischen Lösung”

Der Mechanismus verdeutlicht die Komplexität bei der Erklärung von idiopathischem Autismus, welcher aufgrund seiner verschiedenen Erscheinungsformen und Intensitätsgrade besonders heterogen ist. Forscher konnten bislang keine unterschiedlichen zellulären Verhaltensweisen unter dem Mikroskop feststellen, die von der Schwere der Störung abhängen. Es ist bekannt, dass in einer Minderheit der Fälle, die durch eine spezifische genetische Mutation verursacht werden, die Phänotypen – also die Symptome – deutlich ausgeprägter sind. “Es handelt sich nicht nur um ein Problem der neuronalen Funktion, sondern auch um die Entwicklung weiterer Organe”, erklärt Méndez.

Eines der hoffnungsvollsten Ergebnisse der Studie zeigt, dass das verlorene Mikroexon 4 wieder funktionstüchtig zu sein scheint, wenn die Aminosäuresequenz künstlich eingeführt wird, um die Proteinaktivität wiederherzustellen. “Dies eröffnet einen neuen Weg in der Therapieentwicklung, der die Lebensqualität vieler von Autismus betroffener Menschen und ihrer Familien verbessern könnte”, schlussfolgert das Forschungsinstitut.

Die Idee ist, sich trotz der noch zu bewältigenden vielen Schritte in Richtung einer “therapeutischen Lösung” zu bewegen. “Wenn dies der Fehler ist und Feststoffe gebildet werden, sehen wir, dass durch das erneute Hinzufügen der Aminosäuren die Liquidität zurückkehrt und sie sich auflösen”, erläutert Salvaterra, Leiter des Labors für Molekulare Biophysik am IRB Barcelona.

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