Spanische Forscher entdecken die Ursachen für die Entstehung einer schweren Krebserkrankung

Hinter dem Osteosarkom – einem aggressiven Knochenkrebs, der vor allem Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 20 Jahren betrifft – verbirgt sich ein komplexes Genom, das die Forschung erschwert und dazu geführt hat, dass sich die Therapien über Jahrzehnte hinweg nicht verändert haben. Einem Team spanischer Wissenschaftler ist nun ein bedeutender Durchbruch gelungen: die Entschlüsselung der biologischen Komplexität dieses Krebses.

Das Forschungsteam, bestehend aus Wissenschaftlern des European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), des University College London (UCL), des Royal National Orthopaedic Hospital sowie des F+E-Labors von Genomics England, hat die Ursachen für genomische Umlagerungen identifiziert, die die Entwicklung und Evolution von Osteosarkomen begünstigen. Darüber hinaus entdeckten sie einen Biomarker – eine biologische Eigenschaft dieser seltenen Krebsart – der dabei helfen könnte, den wahrscheinlichen Verlauf der Erkrankung vorherzusagen. Die Ergebnisse der Studie wurden am Dienstag in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.

In ihrer Forschung analysierten die Autoren genomweite Daten von Tausenden von Osteosarkom-Patienten und identifizierten einen neuen Mutationsmechanismus, die sogenannte Loss-Translocation-Amplification (LOT)-Chromothripsis, die bei etwa der Hälfte der hochgradigen Osteosarkom-Fälle bei Kindern und Erwachsenen auftritt.

“Wir wissen seit Jahren, dass Osteosarkomzellen einige der komplexesten Genome unter den menschlichen Krebserkrankungen besitzen, doch die Mechanismen dahinter blieben uns bislang verborgen”, erklärte Isidro Cortes-Ciriano, Gruppenleiter am EMBL-EBI und Co-Seniorautor der Studie. “Durch die Untersuchung genomischer Anomalien in verschiedenen Regionen jedes Tumors und den Einsatz neuer Technologien, die es uns ermöglichen, lange DNA-Sequenzen zu analysieren, konnten wir verstehen, wie Chromosomen brechen und neu angeordnet werden und wie sich dies auf das Fortschreiten der Krankheit auswirkt.”

Umfassende genomische Analyse
Das Team analysierte mehrere Regionen jedes Osteosarkomtumors mittels Long-Read-Sequenzierung, was es ihnen ermöglichte, den Mechanismus der LTA-Chromothripsis zu identifizieren. Sie stellten fest, dass die neu angeordneten Chromosomen in den Krebszellen mit fortschreitendem Krebs weiterhin zusätzliche Anomalien entwickeln, was den Tumoren hilft, sich der Behandlung zu entziehen.

Die Forscher untersuchten zudem Daten zur Sequenzierung des gesamten Genoms von über 5.300 Tumoren aus verschiedenen Krebsarten und entdeckten, dass komplexe Chromosomenanomalien in unterschiedlichen Krebsarten auftreten, da die von Chromothripsis betroffenen Chromosomen sehr instabil sind, was die Wirksamkeit verschiedener Behandlungen beeinträchtigt.

Diese Erkenntnisse haben erhebliche Auswirkungen auf die Behandlung verschiedener Krebsarten, da sie darauf hindeuten, dass die genomische Instabilität, die beim Osteosarkom beobachtet wird, auch für andere Krebsarten von Bedeutung ist. Derzeit erfordert die Behandlung dieser Krebsart eine Kombination aus Chemotherapie, Operation oder Amputation. Zudem hat das Osteosarkom das Potenzial, sich auf andere Organe, insbesondere die Lunge, auszubreiten.

Darüber hinaus entdeckte das Team einen neuen prognostischen Biomarker: den Verlust der Heterozygotie (LOH), der auftritt, wenn eine Kopie einer genomischen Region verloren geht. “Dieser Biomarker könnte uns helfen, Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich nicht von Behandlungen mit sehr unangenehmen und schwer verträglichen Nebenwirkungen profitieren”, erklärt Adrienne Flanagan, Professorin am UCL und Co-Seniorautorin der Studie.

“Ein Rätsel, das unergründlich schien”
Für Jaume Mora, den wissenschaftlichen Direktor des Bereichs für Onkologie und Hämatologie am Krankenhaus Sant Joan de Déu in Barcelona, ist es dem Team gelungen, “ein Rätsel zu entschlüsseln, das unergründlich schien”, dank der ausgeklügelten Genomanalyse und der damit verbundenen bioinformatischen Auswertung, wie er in Erklärungen gegenüber SMC Spanien erläuterte.

“Die Mechanismen hinter einem so abnormen Genom wie dem des Osteosarkoms scheinen auf eine Weise zu reagieren, die ihre biologische Logik hat und uns ermöglicht, zu verstehen, wie sich die chromosomale Instabilität des Krebsgenoms ausbreitet. Man könnte es mit einer Bombe vergleichen, die bei der Explosion neue aufeinanderfolgende Explosionen erzeugt, um weiterhin eine Kettenreaktion von Explosionen auszulösen”, fasst er zusammen.

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